LES DIFFICULTES DU SYSTEME IMMUNITAIRE A S’ADAPTER AUX MODIFICATIONS DE SON ENVIRONNEMENT

Les maladies auto-immunes connaissent depuis une trentaine d’années une nette augmentation de leur fréquence. Elles représentent aujourd’hui la 3^e cause de morbidité après les affections cardio-vasculaires et les cancers. Les études montrent souvent comme facteur explicatif de cette recrudescence des difficultés de l’organisme à s’adapter à la « modernisation »  de son environnement.
 
Un premier exemple concerne la maladie cœliaque (MC) ou intolérance au gluten, une pathologie auto-immune (cf. annexe 1) en relation avec l’ingestion de  gluten et de protéines apparentées contenues notamment dans le blé. A leur contact, l’organisme des personnes prédisposées produit des auto-anticorps qui endommagent la muqueuse intestinale et provoquent des troubles variés (digestifs, neurologiques, infertilité…).
La MC connait une forte prévalence –  plus de 1 % de la  population - en Europe, en Amérique, au  Maghreb et au  Moyen Orient. Comme le risque global de décès pour une personne souffrant de MC est augmenté de 39 % par rapport à la population générale (1) et  que le seul remède – la suppression du gluten – n’a été connu que depuis les années 1950, il aurait été possible de penser que le processus évolutif provoquerait  au cours des siècles une forte diminution ou une disparition des individus atteints. Or, il n’en a rien été.
 
Des spécificités régionales marocaines
La MC paraît en particulier courante chez les populations du sud marocain : une étude ponctuelle menée sous l’égide de l’OMS sur des enfants sahraouis a ainsi révélé une prévalence de 5,6 %, soit le plus haut taux connu au monde (2). Plusieurs facteurs peuvent l’expliquer : une fréquence élevée des gènes DQ2 et/ou DQ8 (qui prédisposent à cette maladie) dans leur système HLA /Human leukocyte Antigen (cf annexe 2)), une forte consanguinité, la réduction de l’allaitement maternel, la modification du régime alimentaire par l’introduction tardive historiquement mais rapide du blé lors de la première année d’enfance et des épidémies de gastroentérite à l’époque.
Des chercheurs se sont penchés sur la partie du génome connue pour être associée à la MC chez 195 sahraouis atteints (3). Trois régions présentaient des signes de sélection positive, c'est-à-dire que le risque de développer la maladie a été favorisé dans ces populations. Il a été montré également qu’un gène présent dans ces zones correspondantes était associé à une réponse immunitaire plus forte. Les Sahraouis prédisposés ou atteints de la MC possèdent donc  une meilleure capacité de réponse aux infections bactériennes. Cette configuration - la cohabitation d’un risque et d’un atout dans le génotype - a représenté  un avantage de survie très supérieur à l’inconvénient d’une éventuelle MC. Ce dernier danger était au demeurant pratiquement inexistant du fait que ces populations ne consommaient pas traditionnellement de gluten avant la colonisation.
 
L’excès d’hygiène perturbateur
Un autre exemple concerne le  diabète de type 1 qui  progresse partout dans le monde avec un taux annuel de plus de 3 %. Dans certains pays comme la Finlande (pays le plus touché au monde avec un taux de prévalence de 64/100 000 personnes), le nombre de cas de cette pathologie devrait doubler dans les 15 ans à venir (4).  De plus en plus d’enfants en bas âge en sont atteints alors que, traditionnellement, ce diabète se manifestait en général entre 10 et 14 ans.
L’excès d’hygiène est actuellement mis en avant parmi les causes explicatives de cette « épidémie ». Un univers trop « aseptisé» empêcherait en effet le système immunitaire des enfants d’apprendre à reconnaître ses ennemis. Les cellules immunitaires, par manque de maturité, sont en quelque sorte désorientées et s’attaquent alors par erreur à notre propre corps (5) en l'occurrence dans le cas du diabète de type 1 aux cellules productrices dans le pancréas  de l'insuline, utile à la régulation  du glucose dans notre corps.  
Une étude sino-danoise (6) est venue indirectement conforter cette thèse en montrant que les bébés nés par voie basse et exposés aux premières bactéries au travers du rectum de la mère ont un risque moindre de contracter des allergies que les bébés nés par césarienne. Le microbiote intestinal a ainsi un rôle fondamental dans le bon développement de notre système immunitaire.
Plus globalement, la survenue des maladies auto-immunes  s’explique  par l’accumulation de plusieurs facteurs s’associant comme les pièces d’un puzzle. Les premiers sont génétiques ; les seconds sont sexuels, impliquant le rôle du chromosome X et des hormones féminines, d’où la nette prédominance des femmes à contracter ce type de pathologies ; et les troisièmes environnementaux, impliquant notamment les virus (en particulier celui d’Epstein Barr responsable de la mononucléose infectieuse), les rayons UV, le tabac, des agents toxiques, l’alimentation… La prise en compte des interactions entre tous ces paramètres  est nécessaire à une meilleure compréhension de ces pathologies.
 
Un patrimoine génétique inadapté
Dès 1962, un chercheur, J Neel, a émis l’hypothèse plus générale que des variants génotypiques bénéfiques pour les humains pendant des milliers d’années seraient devenus « contre-productifs » du fait du progrès et de la modification de notre milieu (7). Ainsi, un génotype « d’épargne » assurant l’utilisation optimale de la nourriture, autrefois très utile dans un univers fait de pénuries et de famines, n’a plus sa pertinence auprès d’individus à régime alimentaire satisfaisant ou abondant, d’où l’augmentation de la fréquence du diabète non insulinodépendant ( ou de l’obésité.
De même, la pauvreté en sel de la ration alimentaire de l’homme, pendant une très longue période de son histoire, a provoqué une sélection positive des gènes impliqués dans sa rétention. Notre consommation actuelle souvent trop forte n’est plus adaptée à notre constitution génétique, d’où le développement de l’hypertension (9).
A ce  propos, les conclusions d’une étude sur la prévalence élevée de l’hypertension artérielle chez les individus d’origine afro-américaine aux Etats-Unis illustrent parfaitement l’histoire de l’évolution et de ses contradictions, parfois cruelles(10) : les esclaves africains les plus aptes à survivre aux traversées de l’Atlantique, dans des conditions souvent difficiles par manque d’eau potable, étaient ceux qui détenaient dans leurs gènes la meilleure capacité à assurer la réabsorption du sel au niveau rénal. Leurs descendants actuels ont hérité à  leur désavantage  de cette supériorité conjoncturelle.  
Au final, les chemins empruntés par l’espèce humaine dans son évolution sont compliqués et paradoxaux, et parfois de ce fait sources de nouveaux risques pour la santé. Tout changement de notre environnement doit faire l’objet d’une certaine vigilance, en particulier à l’égard des produits chimiques divers qui sont nombreux - plus de 100 000 à accompagner notre vie quotidienne - mais dont certains sont fortement suspectés actuellement d’être responsables du développement de nombreuses maladies, auto-immunes notamment.



 
 
 
 ANNEXE 1 : les Maladies Auto-Immunes
Une maladie auto-immune est une pathologie provoquée par un dysfonctionnement du système immunitaire : des cellules spécialisées et des substances, les anticorps, sont sensées normalement protéger nos organes, tissus et cellules des agressions extérieures provenant de différents virus, bactéries, champignons...  Pour des raisons encore non élucidés, ces éléments se trompent d’ennemi et se mettent à attaquer nos propres organes et cellules. Ces anticorps devenus nos ennemis s’appellent alors « auto-anticorps ».
Parmi les maladies auto-immunes, on peut citer des maladies connues : la maladie de Basedow (hyperthyroïdie), la thyroïdite chronique de Hashimoto (hypothyroïdie), le lupus érythémateux disséminé (LED), la myasthénie, la Sclérose en plaques (SEP),  le diabète de type 1, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, la maladie cœliaque (intolérance au gluten), la maladie de Crohn…
Et des maladies plus rares et peu connues : le syndrome de Goodpasture, le pemphigus, l'anémie hémolytique auto-immune, le purpura thrombocytopénique auto-immun, la polymyosite et dermatomyosite, la sclérodermie, l'anémie de Biermer, la maladie de Gougerot-Sjögren, la glomérulonéphrite…
Ces pathologies constituent un grave problème de santé publique du fait de leur poids économique et humain : 3ème cause de morbidité  dans le monde après les maladies cardiovasculaires et les cancers, elles touchent en effet environ 10 % de la population mondiale et occupent le troisième poste du budget de la santé dans les pays développés. Enfin, dernier point mais pas le moindre,  ces maladies concernent les femmes dans près de 75 % des cas 
ANNEXE 2 : le système HLA
Le système HLA (Human leukocyte Antigen), appelé également CMH (complexe majeur d’histocompatibilité), est le principal marqueur du « soi » c’est-à-dire de son identité biologique. Il est différent d’un individu à l’autre.  C’est un groupe de molécules  situé à la surface des cellules de notre corps. Chaque cellule (sauf les globules rouges) renferme entre cinq cent mille et un million de molécules de ce complexe, ce dernier expose en permanence le contenu peptidique  de la cellule pour qu’il soit reconnu par les cellules immunitaires comme appartenant au « soi » (à soi-même) ou au « non-soi » (à un corps étranger comme une bactérie, un virus). Le système immunitaire  se mobilisera  dans ce dernier cas pour attaquer ces cellules étrangères et potentiellement pathogènes.
 
Références :
1) Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A, Brandt L and Granath, F : "Small-intestinal histopathology and mortality risk in celiac disease." 2009 - JAMA 302(11) : 1171-1178.
2) Catassi C et al. Why is coeliac disease endemic in the people of the Sahara ? Lancet, 1999, 354 : 647–648.
3) Zhernakova A et al. Evolutionary and functional analysis of celiac risk loci reveals SH2B3 as a protective factor against bacterial infection. Am J Hum Genet. 2010 ; 86 (6) :970–7.
4)  Harjutasalo V, Sjöberg L, Tuomilehto J. Time trends in the incidence of type 1 diabetes in Finnish children : A cohort study. Lancet, 2008 ; 371 : 1777–82.
5) Bach JF et al Eat Dirt – The Hygiene Hypothesis and Allergic Diseases. N Engl J Med. 2002 ; 347 : 911.
6)  Bisgaard H and all, reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. Journal of Allergy and clinical Immunology. DOI /10.1016/j.jaci.2011.04.060.
7) Neel JV. Diabetes mellitus : a « Thifty » genotype rendered detrimental by « progress ». Am J Hum Genet 1962 ; 14 : 353-62.
Neel JV, Fajan SS, Conn JW, Davidson RT. Diabetes mellitus. In : Genetics and the epidemiology of chronic diseases. Amsterdam : Excerpta Medica, 1965 : 105-32.
9) Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, et al. Haplotype of angiotensinogen in essential hypertension. Am J Med Genet 1997 ; 60 : 1448-60.
10) Thompson EE et al. CYP3A variation and the evolution of salt-sensitivity variants. Am J Hum Genet. 2004 ; 75 : 1059–69.

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