Etiopathogénie de la schizophrénie

L’étiologie de la schizophrénie est actuellement inconnue la plupart des auteurs contemporains sont en faveur d’une conception multi-factorielle de l’affection, mais on ignore encore l’importance relative des facteurs organo-génétiques et psycho-génétiques, individuels, sociaux et culturels.
De nombreuses hypothèses ont été émises sur la nature et les causes de la schizophrénie.
Le modèle qui retient le plus l’attention fait intervenir des facteurs génétiques fragilisant l’individu par leur action sur le système dopaminérgique essentiellement. Cette fragilisation peut être longtemps contenue par une action régulatrice psychologique relevant de l’organisation de la personnalité, de l(action familiale ou communautaire.
C’est l’impossibilité de maintenir cette homéostasie lors des agressions issues des événements de vie qui va entraîner une désagrégation et permettre l’envahissement schizophrénique.


Données biologiques de la schizophrénie




L’implication de facteurs biologiques dans la schizophrénie est suspectée depuis longtemps sans que leur origine primaire ou secondaire n’ait pu être déterminée. L’hypothèse dopaminergique est encore, à l’heure actuelle, la mieux étayée. D’autres neurotransmetteurs tel la sérotonine, le glutamate, la noradrénaline, l’acide gamma-amino-butyrique et les neuropeptides sont venues plus récemment enrichir les données biologiques de ce trouble et offrir de nouvelles modélisations.

1. Hypothèse Dopaminérgique
   
2. Hypothèse Sérotoninergique
   
3. Hypothèse Glutamatergique
   
4. Hypothèse Noradrénergique
   
5. Hypothèse GABA ergique
   
6. Histamine
   
7. Neuropeptides
   
8. Autres hypothèses
   

Hypothèse Dopaminérgique
La famille des récepteurs de la dopamine compte au moins cinq sous-types de récepteurs
codés par cinq gènes différents.

• Les récepteurs D1 et D2 sont les plus exprimés dans le cerveau, ils sont distribués danstoutes les aires cérébrales recevant des afférences dopaminérgiques « notamment le caudé-putamen, le noyau accumbens, le tubercule olfactif ».
  

• Le récepteur D3 est lui peu abondant dans le cerveau et sa localisation est restreinte auxrégions limbiques « tubercule olfactif, noyau accumbens, îlots de calleja, septum, aire tegmentale ventrale et partie ventro-médiale du striatum ».
  

• Le récepteur D4 est également peu abondant ; il prédomine dans le cortex préfrontal,l’amygdale et la medulla et existe en petite quantité dans le striatum et le tubercule olfactif.
  

• Le récepteur D5 est surtout présent dans l’hippocampe et l’hypothalamus, alors qu’il est trèspeu exprimé dans le striatum et le cortex frontal.
  

La dopamine reste le cœur des hypothèses biologiques concernant la schizophrénie. Au niveau cérébral, les neurones dopaminergiques issus de l’aire tegmentale ventrale et de la substance noire se projettent vers les zones antérieures du cerveau de façon divergente. La reconnaissance d’un rôle central de la dopamine dans les phénomènes psychotiques est fondée en particulier sur l’efficacité des NLP qui sont des bloqueurs dopaminergiques, et sur les effets observés avec les psychostimulants à action dopaminergique, qui sont capables d’induire des symptômes psychotiques.
Les neurones dopaminergiques sont contrôlés à la fois par les systèmes noradrénergiques « rcp a  localisés dans le cortex frontal » et par le système sérotoninergique « rcp 5HT2A au niveau de l’aire tegmentaire ventrale ».
Les perturbations pourraient être plutôt la conséquence de déséquilibre entre structures, et
en particulier entre structures corticales « cortex préfrontal » et structures sous-corticales « noyau accumbens, striatum, amygdale ».
Hyperactivité post-synaptiques :
Cette hyperactivité est secondaire à une augmentation du nombre des récepteurs D2 au niveau des ganglions de la base « noyau accumbens » et D3 au niveau du striatum.
Le résultat de l’augmentation des Rcp D ne devrait se retrouver que chez les patients dont l’hypothèse hyper-dopaminergique post-synaptique est confirmée.
Hyperactivité pré-synaptique :

• Taux de dopamine : les dosages de la dopamine plasmatique effectués en phase aiguëseraient plus élevés que ceux trouvés chez des patients stabilisés.
  

• Acide homovanillique « HVA »  ‘catabolite principal de la dopamine’:
  

-  Un taux plasmatique élevé serait corrélé avec la symptomatologie positive.
-  Un taux plasmatique bas lorsque la symptomatologie négative prédomine.

• Activité MAO plaquettaire « enzyme intracellulaire impliquée dans la dégradation de la
  

dopamine, la sérotonine et la noradrénaline » :
-  Une réduction de la  MAO chez les schizophrènes surtout paranoïdes a été retrouvée dans certaines études, mais cette diminution est modérée. D’autres études par ailleurs, ne montrent aucune modification.

• Capture plaquettaire de dopamine : les données obtenues sont divergentes, avec uneaugmentation ou une diminution de la capture plaquettaire.
  

Mécanisme d’action des neuroleptiques :
L’effet anti-psychotique apparaît lorsque environ 70% des récepteurs D2 sont occupés.
Plusieurs observations ont remis en cause la notion d’un simple et exclusif blocage des Rcp D2 pour rendre compte de l’efficacité des NLP.
La Clozapine occupe faiblement les récepteurs D2 et D3, en revanche elle exerce une action puissante sur les  récepteurs D1 et D4 / Olanzapine a une affinité pour le récepteur D4, serait selon certains auteurs, deux à quatre fois plus importante que celle pour le récepteur D2. Son affinité pour le récepteur D1 est également importante / la risperidone a une affinité pour le récepteur D4, associée à d’autres actions, dont celles sur le récepteur D2 / Amisulpride et sulpiride ont une Affinité sélective prédominante sur des récepteurs D2 et D3 du système limbique.
Une augmentation de la libération phasique de dopamine dans les régions limbiques sous-
corticales est responsable de symptômes positifs . Au contraire, dans les régions corticales préfrontales, la libération tonique de dopamine serait diminuée, aboutissant ainsi à une diminution du tonus dopaminergique se traduisant par une perte de motivation et des perturbations des fonctions exécutives « symptômes négatifs »
Une hypo-dopaminérgie pré-frontale serait à l’origine d’une hyper-dopaminérgie mésolimbique.
La notion d’hyperactivité dopaminergique ne peut donc plus se justifier dans le mesure où  les
expressions comportementales des changements d’activité dopaminergique sont dus non pas à une augmentation ou à une diminution de cette transmission en général, mais plutôt à une modification de l ‘équilibre fonctionnel que les voies dopaminergiques créent entre les structures innervées.
Hypothèse Sérotoninergique
Sept types de récepteurs de la sérotonine « 5-HT » sont à présent reconnus, de 5-HT1 à 5-HT 7, avec de nombreux sous-types, ce qui amène à distinguer au total 14 récepteurs.
La famille 5-HT1 se distingue par une forte affinité pour la sérotonine et ses différents sous-types sont localisés au niveau du cortex, de l’hippocampe, de l’amygdale et du striatum. Les familles 5-HT2, 5-HT3 et 5-HT 7  sont localisées au niveau du cortex et de l’hippocampe.
Activité post-synaptique :
Des études ont retrouvé  une densité diminuée « Rcp 5-HT2A et 5-HT2C » au niveau du cortex frontal. D’autres études ont montrés une augmentation de cette densité « Rcp 5-HT2A » dans le cortex préfrontal et temporal.
Activité pré-synaptique :

• 5-HT plasmatique et plaquettaire : augmentation du taux plasmatique et plaquettaire. Avecdes corrélations positives avec le sous-type paranoïde et la présence d’hallucinations auditives.
  

• Acide 5-hydroxy-indole-acétique « 5-HIAA » ‘métabolite principal de la sérotonine’ :
  

-  Résultats contradictoires ; des taux élevés chez des schizophrènes et d’autres identiques à des sujets témoins.
-  Autre approche tenant compte des interactions monoaminérgiques « relation entre sérotonine et dopamine » ; une modulation inhibitrice du tonus dopaminergique par la sérotonine.

• Capture plaquettaire : une diminution du nombre de sites de recapture de la sérotonine, nonconfirmée par d’autres auteurs.
  

Mécanisme d’action des NLP :
L’efficacité des nouveaux anti-psychotiques sur les symptômes négatifs reste par ailleurs incertaine. L’existence d’un contrôle sérotoninergique « de type 5-HT2 » des projections mésocorticales dopaminérgiques issues de l’aire tegmentale ventrale permet de penser que les antagonistes 5-HT2 pourraient améliorer  certains symptômes négatifs.
La clozapine exerce action sur les Rcp« 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3,5-HT6 et 5-HT7 » / l’olanzapine a une affinité pour les Rcp « 5-HT2c » / La risperidone a une forte affinité pour les Rcp « 5HT2 » / Amisulpride et sulpiride, pas d’affinité pour les Rec sérotoninérgiques.
Hypothèse d’un déséquilibre cortico-sous-cortical mettant en jeu un hypofonctionnement sérotoninergique préfrontal et une hyperactivité sérotoninergique sous-corticale.
L’effet psychomimétique des agonistes sérotoninergiques et l’action antipsychotique seraient en faveur d’un hyperfonctionnement sérotoninergique sous-corticale « symptomatologie positive ».
Les observations concernant une association entre un taux faible de 5-HIAA dans le LCR et une atrophie corticale, ainsi qu’une réduction de la densité des Rcp 5-HT2 et des sites de recapture au niveau du cortex frontal, pourraient elles être en faveur d’un hypofonctionnement sérotoninergique préfrontal dans « les symptômes négatifs ».
Le système sérotoninergique interagit de façon étroite avec le système dopaminérgique et on ne peut distinguer, au vu des données actuelles, si les perturbations sérotoninergiques sont une cause ou une conséquence du dysfonctionnement dopaminergique.
Hypothèse Glutamatergique
Une meilleure appréhension des interactions entre les fibres Glutamatergique cortico-sous-corticale et la transmission dopaminergique, expliquent la place de celui-ci dans les modèles étio-pathogéniques récents de la schizophrénie.
Il existe 5 types de Rcp de l’acide glutamique.
q Une augmentation du nombre des Rcp NMDA corticaux chez les schizophrènes, certains retrouvent une augmentation préférentielle au niveau du cortex orbitofrontal et médian. Une augmentation de la densité des Rcp non NMDA au niveau du cortex préfrontal.
Une diminution de la densité des Rcp NMDA au niveau des ganglions de la base, ainsi qu’une diminution de la densité des Rcp non NMDA au niveau de l’hippocampe.
Une hypo-activité glutamatergique pourrait intervenir dans la schizophrénie.
L’implication de perturbations Glutamatergique dans la schizophrénie a été intégrée dans deux principaux modèles :

• Le premier ; présuppose une altération des Rcp NMDA. Une baisse de l’activité des RcpNMDA entraîne indirectement une hyperactivité de la transmission des neurones pyramidaux Glutamatergique.
  

• Le second ; avance l’hypothèse que l’existence des symptômes positifs et négatifs dans laschizophrénie pourrait être secondaire à des perturbations glutamatergique et/ou dopaminergiques affectant des circuits neuronaux distincts. La dopamine active la voie excitatrice et inhibe la voie inhibitrice, le glutamate à l’inverse, renforce le frein striatal imposé aux structures d’aval.
  

Un hypofonctionnement glutamatergique entraînerait une diminution du filtre striatal, et par conséquent une augmentation des influx sensoriels vers le thalamus et le cortex, ainsi que les réponses monoaminérgiques.  L’hyper-dopaminérgie entraîne par une inhibition excessive une hypo-glutamatergie qui sera corrigée par blocage des Rcp dopaminergiques par les NLP.
Hypothèse Noradrénergique
La noradrénaline est produite par hydroxylation de la dopamine. Il existe des interactions entre les systèmes dopaminergiques et noradrénergiques. La NAD stimule la libération de dopamine via des Rcp b adrénergiques.
q Une augmentation des taux de La NAD au niveau des structures limbiques chez des patients Schizophrènes, ainsi qu’une augmentation des taux de NAD dans le LCR.
Cette augmentation est corrélée avec les symptômes positifs pour certains, et avec les symptômes positifs et négatifs pour d’autres.
Taux plasmatique élevé du MHPG « métabolite principal de la NAD », associés à des taux plus faibles d’HVA ont été retrouvé chez des schizophrènes déficitaires.
Hyposensibilité des Rcp a 2 pré-synaptique associée à un hyperfonctionnement relatif des neurones noradrénergiques centraux.
La clozapine a des effets sur les Rcp à l’adrénaline « a1 et 2 » et à la noradrénaline / L’Olanzapine a une affinité importante pour les Rcp adrénergique a1, une faible affinité pour les Rcp a2 et b adrénergiques / la risperidone antagonise des Rcp a1 et 2 adrénergiques.
q Un dysfonctionnement des systèmes NAD induirait une phase prépsychotique, démasquant
une perturbation dopaminergique lorsque la NAD est activée, au delà de la capacité du système, par une stimulation environnementale tel un stress. l’activation NAD déplace dans un premier temps, l’équilibre cortico/sous-cortical du coté sous-cortical. L’activation NAD corticale inhibe la transmission dopaminergique de type D1 dans le cortex préfrontal mais elle facilité la transmission dopaminergique sous corticale.
L’hyperéveil lié à une hyperactivité NAD du locus coerruleus ainsi relancée par le stress, participerait à l’apparition des symptômes positifs « hallucination, délire, désorganisation ».
Hypothèse GABA ergique
L’acide gamma-amino-butyrique est le neurotransmetteur inhibiteur le plus abondant dans le cerveau.
Il existe trois types de Rcp GABA :  A « prédominant », B et C.
Une augmentation de la densité des Rcp au GABA au niveau du cortex cingulaire et une diminution des sites de capture au niveau de l’hippocampe et de l’amygdale « diminution plus marquée à gauche ».
Hypofonctionnement GABA ergique entrainant un déficit dans l’inhibition de la transmission dopaminergique.
Histamine
Trois classes de récepteurs : H1 « thalamus, cervelet et hippocampe », H2 « striatum, cortex cérébral et amygdale » et H3 « striatum, cortex frontal et substance noire ».
L’augmentation de t-MH « métabolite de l’histamine » dans le LCR. Cette augmentation pourrait être en rapport avec une augmentation histaminergique  centrale.
Neuropeptides
Rôle modulateur sur l’activité des voies dopaminergiques nigrostriées et mésolimbiques.
Des modifications de concentration dans le LCR semblent spécifiques de la schizophrénie.
Augmentation du taux de neurotensine dans certaines régions du cortex frontal.
Le peptide le plus fréquent  dans le cortex cérébral et dans le système limbique.
Interactions importantes avec la dopamine ; il module la sensibilité et l’affinité des Rcp dopaminergiques.
q Le dosage dans le LCR : résultats contradictoires.
Stimule la libération de dopamine au niveau du striatum et augmente son Turn-over, augmente également le Turn-over de la sérotonine, la NAD et l’acétylcholine.
Diminution de » concentration de somatostatine dans le LCR de patients schizophrènes ayant des perturbations cognitives. Des corrélations entre taux plasmatique de somatostatine élevé et une symptomatologie positive ont également été rapportées.
Une diminution de concentrations de BDNF au niveau du cortex frontal et de l’hippocampe ; une diminution ou augmentation des TrKB « Rcp de BDNF » ‘ces modifications pourraient sous tendre un mécanisme d’action des NLP’.
Hormone de croissance : des réponses anormales de la GH chez les patients schizophrènes,
laissant supposer que les anomalies de la régulation de la GH feraient intervenir plusieurs neurotransmetteurs.
Réponse de TSH à la TRH : pas de variations significatives.
Axe corticotrope « ACTH » : proportion plus importante de non freinateurs « test de freination » chez les patients schizophrènes déprimés ou à symptomatologie négative prédominante.
Dysfonctionnement immunitaire : l’un des marqueurs de l’activation fonctionnelle des  lymphocytes ILK II serait abaissé chez les schizophrènes.
Hypothèse virale : plusieurs auteurs ont rapporté une augmentation des cas de  schizophrénie après des épidémies d’encéphalite virale. La révélation tardive « à l’adolescence ou chez le jeune adulte » de la schizophrénie serait expliquée aussi par la théorie virale et par l’expression tardive d’un virus lent.
Une infection virale contractée au cours de la grossesse par des femmes ayant donné naissance à un enfant devenu schizophrène reste encore sujette à controverse.
La présence d’un taux d’AC plus élevé dirigé contre le bornavirus a été rapporté chez des sujets schizophrènes « surtout déficitaires ».
Dans d’autres approches : lien entre la théorie virale et auto-immune, on considère que les virus comme initiateurs de la réponse immunitaire.



Hypothèse neuro-pathologique


Les études récentes se sont concentrées sur le lobe frontal et la formation hippocampique, dont les fonctions sont atteintes dans ce trouble. Diverses anomalies ont été observées dans le cerveau du schizophrène. Elle ont toutefois un caractère relativement modeste et aucune d’entre elles n’a été retrouvée chez tous les patients.
Dans la schizophrénie, l’activité du cerveau est probablement beaucoup plus perturbée que ne l’est sa structure. Ces perturbations du fonctionnement pourraient relever de l’atteinte des voies de transmission de l’information plutôt que des centres dédiés à des fonctions spécifiques.
Diverses anomalies des volumes régionaux, de la densité neuronale, du volume des neurones et du nombre des épines dendritiques ont pu être mises en évidence. Leur rôle physiopathologique précis reste à élucider.
Le lobe frontal joue un rôle dans les opérations intellectuelles complexes, le contrôle du comportement, la motricité et le langage, fonctions qui peuvent toutes être atteintes dans la schizophrénie.
Une réduction de l’activité du lobe frontal, plus précisément la diminution de l’activité du cortex préfrontal dorso-latéral.
Volume de la région pré-frontale

• Une anomalie de distribution des neurones interstitiels chez les schizophrène adultepourrait être liée à un trouble de la migration neuronale ou de la mort cellulaire programmée « apoptose », durant le développement cérébral intra-utérin.
  

• Certaines études ont montré une diminution de la densité des neurones en allant vers laprofondeur de la substance blanche. D’autres études ont objectivé une augmentation de la densité au niveau de la substance superficielle chez des schizophrènes déficitaires, et d’autres une augmentation de la densité limitée à la partie la plus profonde.
  

Densité des neurones corticaux et des épines dendritiques, taille des neurones
Des études ont objectivé une diminution de la densité des interneurones dans la plupart des couches du cortex cingulaire antérieur et dans la couche 2, ainsi que , dans une moindre mesure, dans la couche 1 du cortex préfrontal des schizophrènes, une augmentation de la densité des neurones pyramidaux dans la couche 5 pré-frontale. Augmentation de la densité des neurones au niveau du cortex préfrontal ( aire de Brodman 9 et 46 )« réduction du neuropile ».
L’augmentation de la densité pourrait être le produit d’une diminution du volume cortical.
Etant donné la réduction du volume cérébral total qui a été mis en évidence dans la schizophrènie, il est possible que le nombre des neurones ne soit pas diminué et que l’augmentation de densité soit due à une réduction du neuropile. Les prolongements neuronaux et les synapses étant situés dans ces espaces, la réduction du neuropile pourrait altérer les communications entre neurones. La diminution de la capacité de transmission des informations au niveau préfrontal aurait pour conséquence les anomalies des fonctions exécutives et de la mémoire de travail observées chez les schizophrènes.
La diminution de la densité des épines dendritiques peut conduire à une diminution des influx inhibiteurs d’origine thalamique ou corticale. La diminution de la densité des épines dendritiques prédit une diminution du volume des corps cellulaires des neurones pré-frontaux.
L’hippocampe est situé à la face interne du lobe temporal, joue un rôle important dans la mémorisation des informations, donc dans l’apprentissage, ainsi que dans les processus émotionnels.
Volume de la formation hippocampique
Le volume de la région hippocampique est réduit en moyenne de plus de 4 à 5 % chez les schizophrènes. Elle concerne plus particulièrement la partie antérieure de l’hippocampe et la substance blanche ; les voies de communication seraient donc touchées.
Densité et nombre des neurones

• Une étude a montré une diminution de la densité dans CA3 et CA4 et une autre étude uneaugmentation de densité latéralisée dans CA1 et CA3.
  

• Les études en IRM montrent une diminution du volume total de la région laisse penser que lenombre de neurones hippocampiques pourrait être diminué.
  

Taille, forme et orientation des neurones

• L’hippocampe des schizophrènes est souvent dystrophique. On a une diminution de la tailleDes neurones pyramidaux. Une élongation des neurones dans certaines zones.
  

• L’orientation des corps cellulaires des dendrites apicales des neurones pyramidaux de lacorne d’Ammon serait plus hétèrogene chez les schizophrènes.
  

Modèles développementaux schizophrénie

Ils reposent sur l’hypothèse selon laquelle des anomalies structurelles cérébrales, séquellaires de perturbations précoces du neuro-développement, pourraient être impliquées dans l’étiopathogénie des schizophrènies.
Les schizophrènies « neuro-développementales » seraient caractérisées par une surreprésentation masculine, des anomalies pré-morbides du développement psychomoteur et affectif, un âge de début précoce, une symptomatologie déficitaire, et un pronostic péjoratif.
Arguments neuro-radiologiques

• Les études scanographiques et par résonance magnétique nucléaire ont montré que lesschizophrènes présentent le plus souvent que les contrôles des anomalies neuro-radiologiques, dont la plus fréquente est un élargissement ventriculaire. Le plus souvent sont signalés des élargissements du troisième ventricule et des ventricules latéraux.
  

Lorsque l’élargissement est présent chez des schizophrènes, il est objectivé dès le début de la maladie et ne semble pas plus fréquent chez des schizophrènes chroniques, ce qui éliminerait des artefacts liés aux traitements et aux conditions de vie.

• Dans les régions temporales, la diminution de volume a été objectivée par des étudesplanimétriques « mesure des surfaces ». l’atrophie porte sur la matière grise du lobe temporal gauche et sur une région temporale interne, l’hippocampe gauche. Une réduction de la taille du complexe amygdalo-hippocampique et du gyrus temporal supérieur.
  

•  Dans les régions frontales, les résultats sont moins constants, les aspects d’atrophie n’ayant pas été régulièrement observés.
  

• Les modifications corticales diffuses ont été observées. Une réduction de la matièregrise, la réduction ne porte pas sur la matière blanche et s’accompagne d’une augmentation correspondante du volume de liquide présent dans les scissures. Cette atrophie corticale serait plus marquée lorsque les symptômes déficitaires sont importants.
  

Arguments histopathologiques
Lorsque des anomalies histopathologiques sont identifiées chez les schizophrènes, elles prédominent le plus souvent dans le lobe temporal, et plus spécifiquement dans la région hippocampique. Ont été ainsi été mises en évidence une désorientation des cellules pyramidales de l’hippocampe, ou des anomalies de la répartition de certains types de neurones au sein des différentes couches corticales, et en particulier au niveau du cortex entorhinal « zone essentielle pour les connexions de l’hippocampe avec les autres structures corticales et sous-corticales ». ces ectopies neuronales pourraient être liées à des perturbations de la migration neuronale des régions péri-ventriculaires vers les régions corticales lors du deuxième trimestre de gestation.
Facteurs de risque environnementaux précoces
Complications obstétricales
L’établissement d’un lien de causalité directe entre exposition à des complications obstétricales et schizophrénie reste à confirmer, et le lien de causalité inverse ne peut être exclu.
Variation saisonnière des naissances et hypothèse virale
La proportion de patients schizophrènes était significativement augmentée parmi les patients psychiatriques dont le deuxième trimestre de gestation s’était déroulé durant la grande pandémie de grippe asiatique.
Carences nutritionnelles
Les déviations du DPM « acquisition retardée de la marche et du langage, perturbations cognitives, et comportementales précoces », le plus souvent infracliniques, pourraient être les manifestations pré-morbides de lésions neuro-développementales.
Une anomalie structurelle cérébrale liée à des perturbations de neuro-développement « pendant la vie fœtale ou périnatale »  peut ne devenir cliniquement patente que lorsque la maturation cérébrale est achevée.


Données génétiques de la schizophrénie

La schizophrènie est un syndrome complexe, caractérisée par une polygénicité et une probable hétérogénéité génétique ; de plus, des facteurs environnementaux jouent un rôle important. Néanmoins, la définition du phénotype reste un des aspects les plus délicats. Plusieurs stratégies se sont développées pour mettre en évidence des facteurs de prédisposition génétique. La caractérisation de facteurs de vulnérabilité génétique à la schizophrènie permettra des classifications diagnostiques étiologiques et ouvrira de nouvelles voies d’approches pour la thérapeutique de ces affections.
Mode de transmission du phénotype schizophrène : le mode de transmission d’un phénotype schizophrénie ne répond pas à un modèle mendélien classique : autosomique dominant ou récessif, ou lié à l’X. le modèle le plus compatible avec les données familiales est un modèle polygénique.
Données épidémiologiques

• L’incidence de la schizophrénie est de 1% de la population mondiale.
  
• L’incidence de la schizophrènie augmente à 4 % dans les parents de deuxième degrés « oncle,tante, cousins, neveux.. », à 10 % dans la parenté du premier degrés « frères, sœurs, enfants »,  50 % chez les jumeaux monozygotes et 40 % si les deux parents sont atteints.
  

• Les taux de concordance pour la schizophrénie sont plus élevés chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes.
  

• Les études d’adoption ont démontré que les parents biologiques de sujets présentant uneschizophrénie ont un risque significativement plus accru de développer une schizophrénie, alors que les parents adoptifs ne présentant pas d’accroissement de risque. L’incidence de la schizophrénie est nettement plus élevée chez les parents biologiques des proposants schizophréniques que chez les parents adoptifs. L’adoption précoce ne modifie pas le risque schizophrénique, ce qui est un argument important en faveur du rôle déterminant des facteurs génétiques.
  

Etude des gènes candidats

• Dopamine : Les gènes impliqués dans la synthèse, le transport, la dégradation de la dopamine et les récepteurs dopaminérgiques, constituent donc autant de gènes candidats de premier plan dans la recherche de gènes de susceptibilité à la schizophrénie.
  

-  Gènes des récepteurs D2  / Gènes des récepteurs D3  / Gène de la tyrosine hydroxylase.

• Sérotonine : Concordance entre la schizophrènie et le polymorphisme du gène du Rcpsérotoninergique 2A.
  

• Neuro-développement : association entre plusieurs gènes de neuro-développement et schizophrènie.
  

Etude des régions candidates
Les résultats de nombreux criblages du génome de familles de schizophrènes sont maintenant disponibles.
Les régions qui contiennent des gènes de vulnérabilité, dont les plus marquantes sont celles des chromosomes 6, 8 13 et 22.
Génétique moléculaire et anticipation dans la schizophrènie
L’anticipation se définit cliniquement par une aggravation progressive d’une maladie au fil des générations. Elle se manifeste par une forme plus sévère et/ou un âge de début de la maladie plus précoce.
Des mutations dynamiques constituent la base biologique du phénomène clinique de l’anticipation. existence de répétitions de trinucléotides « deviennent instables et augmentent de taille » responsables de l’anticipation dans les familles schizophrènes même si le mécanisme biologique de l’anticipation n’est probablement pas univoque.



Neuropsychologie cognitive de la schizophrénie

Les troubles cognitifs liés à la schizophrènie ont longtemps été négligés au profit de l’étude des symptômes que l’on pensait plus à même d’expliquer la maladie et ses retentissements. Ils sont désormais étudiés comme part entière de cette affection, faisant de la schizophrènie une pathologie de la cognition.
Les perturbations cognitives sont considérés comme primaires, inhérentes au processus de la maladie et présentes dès son début « généralisée à l’ensemble des fonctions, atteint de manière prédominante les fonctions exécutives ou la mémoire ». Pour de nombreux auteurs, les anomalies cognitives précèdent le déclenchement de la maladie.
La neuropsychologie cognitive postule qu’une compréhension en terme de processus cognitifs du lien entre symptômes schizophréniques et performances aux tests est nécessaire avant de tenter de relier à une dysfonction cérébrale sous-jacente.
Atteinte de plusieurs structures cérébrales ; structures corticales frontales ou préfrontales, des structures temporales et septo-hippocampiques, des structures sous corticales « ganglions de base », d’un hémisphère ou d’un réseau inter-hémisphèrique.
Etude des processus cognitifs chez les schizophrènes :
La plupart des fonctions « perception, attention, langage et mémoire » montrent des anomalies. Aucune de ces fonctions ne peut donc être tenue pour responsable de l’ensemble des troubles constatés, indépendamment des autres.
Attention : les schizophrènes présentent un trouble de l’attention sélective rendant compte de leur incapacité à sélectionner l’information pertinente et à inhiber les activations inappropriées.
Langage : atteinte de différents niveaux de traitement impliqués dans la production de discours « niveau lexical, niveau syntaxique, niveau sémantique et niveau pragmatique ». Ces atteintes sont dues à un trouble cognitif haut situé.
La mémoire : le rappel est régulièrement perturbé.
Atteinte des processus d’organisation du matériel à rappeler, c’est à dire des processus d’encodage. le déficit mnésique chez les schizophrène s’inscrit dans le cadre d’un déficit cognitif plus large.
Hypothèse neuro-psychologique de Frith :
Atteinte de mécanismes sous-tendant la production d’actions volontaires impliquant les principales structures concernées par les actions volontaires, soit le cortex préfrontal dorso-latéral, le cortex cingulaire antérieur, l’aire motrice supplémentaire et les noyaux gris centraux.
Il suggère une relation entre signes positifs et négatifs en terme de sévérité de l’atteinte cérébrale sous-jacente. Les signes positifs témoigneraient d’un déficit des structures cérébrales responsables de l’action volontaire et donc dans la transmission des décharges corollaires aux parties postérieures concernées par la perception, les perceptions venant du sujet sont alors attribuées à des causes externes.
Quand aux signes négatifs, ils témoigneraient d’une atteinte plus sévère des structures cérébrales responsables de l’action volontaire, conduisant à l’interruption de l’envoi des messages aux structures concernées par la génération de la réponse, et à une absence de l’action volontaire.



Données psycho-génétiques de la schizophrénie


Psychanalyse
Introduction :
L’ouverture de la notion de la démence précoce vers celle des groupes de schizophrènies de Bleuler est, de ce point de vue paradigmatique. Les élaborations théoriques et thérapeutiques suscitées par cette confrontation tout au long de ce siècle, depuis les travaux princeps de Freud jusqu’à la conception psychanalytique moderne de la schizophrènie, n’ont cessé de tenter de répondre aux questions posées par l’étiogénèse, la structure du processus psychotique et celle du sujet souffrant.
La théorie psychanalytique décrit schématiquement deux périodes évolutives de la schizophrènie. Une première phase régressive, apparentée aux observations de Klein sur la période schizoparanoïde, serait justifiable d’une prise en charge hospitalière, maternante, groupale, thérapeutique pluriel. L’autre, permise par les ouvertures évolutives crées lors de la précédente, relèverait alors d’un cadre classiquement duel mais toujours référé sur un extérieur, le plus souvent institutionnel, afin de pallier les éventuelles carences mutuelles du patient et de son analyste.
Freud:
Remarques psychanalytiques sur l’autobiographie d’un cas de Paranoïa « 1911 » :
Il interprète les sentiments de grande catastrophe, de fin du monde, de mort imminente, de transformation du monde que connaît Schreber au début de sa maladie comme la traduction du retrait des investissements libidinaux des objets externes « car l’univers subjectif du malade a pris fin depuis qu’il lui a retiré son amour ». la libido détachée des objets reflue sur le Moi en une régression au stade narcissique, auquel le sujet était resté anormalement fixé.
L’apparition du délire et le travail délirant se comprennent comme une tentative de restauration des relations objectales.
Freud décrit avec précision le mécanisme de projection psychotique, saisissable aussi bien dans l’hallucination que dans l’interprétation délirante. « Consiste à projeter sur l’extérieur, sur les autres les pulsions inaccessibles ; par exemple le Moi perçoit une pulsion violente et destructrice puisqu’elle le traverse, mais elle attribue aux autres cette violence perçue « ne vous mettez pas en colère » ; alors que tel n’est pas le cas.
L’objet de cette protection est d’externaliser les images du Soi ou d’objet totalement mauvaise et agressive, mais les objets recevant ces projections deviennent à leur tour menaçants, rendre nécessaire le contrôle de ces objets d’où des manipulations agressives ».
Pour introduire le narcissisme « 1914 » :
Le narcissisme est défini comme une unification de l’auto-érotisme sur un objet unique, toujours interne.
Narcissisme primaire normal auquel régressent les schizophrènes ce dont témoigne « le délire des grandeurs et le fait qu’ils détournent leur intérêt du monde extérieure.
 
La perte de la réalité dans la nevrose et dans la psychose « 1914 » :
Freud décrit le mécanisme de déni psychotique qu’il rattache à la perte de la réalité « Il entretien le clivage, il permet de maintenir hors de la conscience une représentation contradictoire, incompatible avec l’état d’esprit dans lequel se trouve le patient à ce moment là. En effet, le patient peut avoir conscience du caractère opposé de ses sentiments ou pensées en deux moments différents à l’égard d’une personne mais cela n’influence pas la nature de ses sentiments actuels.
Il est très différent de la dénégation liée au refoulement névrotique, le déni se manifeste cliniquement par la connaissance purement intellectuelle d’expériences déjà vécues, ne pouvant modifier ni les affects, ni les actes du sujet. La mise en acte, forme particulière de déni, est une opération mentale pouvant directement déboucher sur des conduites symptomatiques.
 Klein :
Il précise la nature de la régression schizophrénique, au cours de celle-ci, sur la base de fixations au premier sous stade orale, le schizophrène retrouve l’angoisse de morcellement caractéristique de la position schizoparanoïde, et utilise contre cette angoisse les mécanismes de défense normaux à ce stade de développement de l’enfant : clivage du Moi et de l’objet, projection, identification projective. La fusion avec le bon objet idéalisé est aussi ardemment recherchée qu’est redoutée l’intrusion du mauvais objet persécuteur : c’est là le dilemme fondamental de l’affectivité ambivalente du schizophrène.
Clivage du Moi « le clivage du patient psychotique discordant vise à atténuer l’angoisse en fragmentant l’unité du Soi et l’objet. Il permet le maintien artificiel d’une séparation de soi d’objets internalisés toutes bonnes et toutes mauvaises, reliées aux rejetons pulsionnels libidinaux et agressifs. Sa perception du monde et des relations interpersonnelles seront sans cesse clivées en expériences de satisfaction ou de souffrance et d’agressions.
La coexistence pacifique de sentiments contraires vis –à –vis d’une même personne est impossible, il ne peut y avoir ni intégration des sentiments opposés, ni compromis ‘ambivalence psychotique’, ni élaboration conflictuelle comme dans l ‘ambivalence névrotique.
Il protège ainsi le Moi fragile contre la diffusion de l’angoisse, lui évitant la confrontation à l’ambivalence et à la souffrance dépressive ».
Identification projective « Représente un des mécanismes de défense les plus utilisés dans la psychose. Proche de la projection, elle consiste à s’identifier à l’objet afin de le protéger « il est comme moi, on est pareil ». permet l’expulsion à l’extérieur de lui même les mauvaises images de soi et d’objet, « la partie projetée représente les parties ‘mauvaises’ de la personne propre », les empêchant ainsi  venir menacer les bonnes. Il les projette sur autrui, l’angoisse persécutive le contraignant alors à exercer un contrôle étroit de l’objet perçu comme dangereux
Ce mécanisme de défense crée l’illusion de maintien d’objet et permet au sujet d’affirmer qu’il a un pouvoir sur l’objet, cette identification d’un objet avec les parties haïes du patient contribue à intensifier la haine contre elles, et à vivre l’objet comme persécuteur.
Lacan
Il existe des perturbations des relations du schizophrène avec sa famille, et que l’on puisse affirmer la constitution d’états pré-schizophréniques à la faveur de ces perturbations infantiles ou juvéniles.
Tout événement traumatisant ou toute circonstance pouvant compromettre le développement affectif normal de l’enfant peut avoir un rôle de « précipitation » ‘H.Ey ’ vis – à – vis du déclenchement de la psychose.
Altération précoce, dans les phases prégénitales du développement, des relations affectives avec l’entourage, soit trop grande dépendance, soit trop grande frustration à l’égard de la mère « captative ou redoutable » ou du père. Il faut insister sur l’importance prise par la notion de carence affective, extrêmement fréquente.
L’étude de la communication dans le milieu familial du schizophrène « Palo Alto – USA », révèle de graves perturbations qui préexistent à la maladie, et sans doute, la préparent. La communication est falsifiée par une attitude de disqualification et d’invalidation à l’égard des membres de la cellule qui menacent son unité. Un jeu d’injonction positive et négative, réalise des situations inextricables, sans issue « double lien de Baterson » dont la seule conclusion est la fuite dans l’imaginaire. Wynne s’en prend également à la pseudomutualité de la famille organisée derrière un ‘mue de caoutchouc’ dans une situation déréelle que justifie une mythologie défensive. Quand l’individu échoue dans son conformisme ou se situe dans une perspective déviante, il est rejeté par le milieu familial hors de la normalité sociale, malade ‘désigné’, il est récupéré par la structure psychiatrique, assimilée à une instance répressive ‘Laing’.
Données phénoménologiques
Les analyses existentielles en particulier des formes paranoïdes et délirantes, montrent que l’existence du schizophrène peut être en effet considérée comme « un bouleversement du cheminement vital qui se disperse et se perd dans une sorte d’organicité du monde… » ‘H.Ey’.
Il ya chez le schizophrène une altération de la structure existentielle, de l’expérience vitale ou du contact vital. Rappelons que pour Minkowski c’est une perte du contact vital qui serait le noyau fondamental de la maladie ; le diagnostic repose sur l’intuition de cette anomalie.
Pour Binswanger l’analyse existentielle doit saisir l’homme malade dans la particularité de son existence, et le trouble demande pour être compris pénétration « herméneutique » de l’existence…

Merci